Prima della sua elezione, Sisto era un personaggio di spicco del clero romano e già teneva una certa corrispondenza con Sant’Agostino. Il suo regno fu caratterizzato dalle controversie nestoriane e pelagiane; probabilmente fu a causa del suo carattere conciliante che fu falsamente accusato di propendere verso queste eresie. Come papa approvò gli Atti del Concilio di Efeso, in cui il dibattito sulla natura umana e divina di Gesù si trasformò in una discussione sul tema se Maria potesse essere chiamata “Madre di Gesù” in quanto uomo, o “Madre di Cristo” in quanto uomo e Dio. Il concilio attribuì, infine, a Maria il titolo greco di Theotokos (“portatrice di Dio”). Una delle sue principali preoccupazioni fu anche quella di riportare la pace tra Cirillo di Alessandria e Nestorio patriarca di Costantinopoli.
Nella controversia Pelagiana, inoltre, frustrò il tentativo di Giuliano di Eclano di essere riammesso in comunione con la Chiesa cattolica. Difese anche i diritti del papa sull’Illiria sia contro i vescovi locali che contro gli ambiziosi disegni di Proclo Patriarca di Costantinopoli. Confermò, infine, la posizione dell’arcivescovo di Salonicco come capo della Chiesa illirica.
Il nome di Sisto viene spesso collegato ad una forte espansione dell’edilizia religiosa a Roma Santa Sabina sul Colle Aventino venne inaugurata durante il suo pontificato. Sisto fece restaurare anche la Basilica di Santa Maria Maggiore (già Basilica Liberiana), rimasta tuttora danneggiata dall’epoca dei tumulti in occasione dell’elezione di papa Damaso (366), la cui dedica a Maria, ribadita dall’iscrizione “Virgo Maria, tibi Xystus nova tecta dictavi”, sottolinea il dogma decretato dal concilio di Efeso; fece poi restaurare la Basilica di San Lorenzo fuori le mura. Inoltre arricchì la basilica di San Pietro e quella Laterana con preziosi regali ottenuti dall’Imperatore Valentiniano III benché tanta ricchezza venisse stigmatizzata da San Girolamo, che non vi riconosceva più i segni di un autentico spirito cristiano.
Fu autore di otto epistole, ma non compose mai le opere De divitiis, De malis doctoribus e De castitate a lui attribuite. Inoltre, è una falsificazione l’opera che tramanda come il console Basso lo accusasse di vari crimini.
Chiesa di San Lorenzo Fuori le Mura, luogo di seppellimento di Sisto III.
Morì il 19 agosto del 440 e fu sepolto nella Basilica di San Lorenzo fuori le mura.
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